Sasuke est un ninja du village de Konoha au caractère relativement calme et discret. Il doit faire équipe avec Naruto Uzumaki, avec qui il entretient vite une relation de rivalité et d'amitié à la fois, et Sakura Haruno qu'il détestait au début mais au fur et a mesure va se changer en amitié. Tous trois apprennent les arts ninja sous l'autorité de Kakashi Hatake.
Sasuke possède une technique d'œil innée, le Sharingan. Ce dernier lui permet d'anticiper et de copier les mouvements et les coups de ses adversaires. Il est aussi très bon technicien de taijutsu, et possède un excellent sens tactique.
Ce qui suit dévoile des moments clefs de l’intrigue.
Froid, distant et détaché, son seul objectif est de se venger de son grand frère Itachi Uchiwa qui a exterminé son clan et sa propre famille alors que Sasuke n'était encore qu'un enfant, soi-disant pour "évaluer son potentiel". Les raisons véritables restent obscures mais on peut gager que l'organisation secrète Akatsuki à laquelle il appartient n'est pas étrangère à ce drame.
Naruto Uzumaki va partir à la recherche du 5ème Hokage, et à son retour, Sasuke va prendre conscience de la fulgurante progression de son ami/rival. De plus, confronté à son frère, Sasuke va réaliser son manque considérable de puissance par rapport à lui. Plongé dans un profond desarroi et en proie à une profonde amertume, il se "laissera" piéger par Orochimaru, qui l'avait ensorcelé avec un sceau (provenant d'une technique interdite), dans l'espoir de vaincre son frère, et ce à n'importe quel prix.
Il est brièvement apparu récemment (le visage toujours dans l'ombre) dans l'antre d'Orochimaru. D'après Kabuto Yakushi, « Sasuke est différent maintenant ».
Dans le chapitre 306, Sasuke réapparaît enfin devant Naruto et Sakura dans une tenue semblable à celle du quintet d'Oto. Il possède lui aussi un katana, Kusanagi, dans lequel il est capable de faire passer son chidori pour le rendre imparable. Il est encore plus déterminé à tuer son frère, est extrèmement hautain et froid, blesse Yamato et tente de tuer Naruto pour lui prouver qu'il a complètement renoncé à Konoha et ses amis. Il est parfaitement conscient de ce qu'Orochimaru attend de lui, et s'en moque si cela aboutit à la mort d'Itachi.
Lors de cette rencontre, Sasuke réussira à percer le renard à neuf queues dans le corps de Naruto. Le démon préviendra Sasuke de ne pas tuer Naruto, car il le regrettera. Une histoire floue commence a ce moment là lorsque le démon renard prononce le nom de Madara Uchiwa... Mais qui peut-il bien être ? Ce personnage mystérieux semble être le troisième Uchiwa encore en vie avec Sasuke et Itachi. Un peu plus tard , dans le chapitre 343 , on decouvre que Sasuke avait depuis le debut l'intention de tuer Orochimaru une fois qu'il n'aurait plus besoin de lui. Dans le chapitre 344 le combat qui oppose Sasuke à Orochimaru fait rage, Sasuke finit par faire passer son sceau maudit au stade 2. Dans le chapitre 345, Orochimaru lance sa technique pour prendre le corps de Sasuke et à la fin l'on voit une énorme flaque de sang puis Sasuke sort de la chambre d'Orochimaru et Kabuto ignore s'il s'agit encore de lui (car il a fait le rituel de changement de corps) ou de Sasuke. Dans le chapitre 346 Sasuke explique à Kabuto qu'il a pris le dessus sur Orochimaru et l'a enfermé dans sa prope dimension, sans pour autant dire explicitement qu'Orochimaru a été tué et libère une personne appelé Suigetsu.Et compte aussi libérer Juugo (qui doit être très fort selon Suigetsu et Karin) dans la cachette nord et Karin celle du sud. Dans le chapitre 348, on voit Karin qui semblait ressembler à Anko, la ninja responsable de la 2e épreuve de l'examen de ninja de moyenne classe mais en réalité, Karin porte des lunettes et ne lui ressemble pas. Elle semble également beaucoup aimer Sasuke.La scène change sur un homme enchainé qui compare des filles aux garçons et il semble que c'est lui Juugo?